773.過命的交情

在過去的十年里，癌癥免疫療法cit極大地改變了癌癥的治療格局。這一重大的治療進展在很大程度上是通過開創性的臨床前和臨床研究實現的，這些研究側重于使用阻斷免疫調節檢查點的抗體進行免疫調節。免疫檢查點，如細胞毒性t淋巴細胞相關蛋白4ct4、程序性細胞死亡蛋白1d1和程序性細胞死亡1配體1dl1對t細胞介導的免疫反應起負調節作用，這些免疫反應在允許癌細胞逃避免疫破壞方面起著關鍵作用。免疫檢查點抑制劑是針對d1dl1軸或ct4的單克隆抗體。icis減弱抑制性t細胞激活信號，從而允許腫瘤反應性t細胞克服調節機制，以產生有效的抗腫瘤反應。

抑制d1dl1軸的藥物的一個標志是誘導深度和持久的抗腫瘤反應，這可以轉化為各種腫瘤組織學患者的生存獲益。與之前的治療標準相比，抗d1治療顯著提高了晚期黑色素瘤、肺癌和腎癌患者的5年生存率。然而，長期反應僅限于少數患者，估計87的d1dl1適應癥患者的癌癥將無反應。大多數對d1dl1抑制產生耐藥性的患者要么對治療沒有反應（原發性耐藥），要么在一段時間的反應后復發（獲得性耐藥）。此外，一些腫瘤類型，例如胰腺癌、微衛星穩定ss結直腸癌、膽道癌和前列腺癌，似乎對d1dl1軸阻滯具有固有的抗性。導致原發性或獲得性耐藥的一個主要原因是腫瘤能夠利用替代免疫抑制機制，從而繞過檢查點封鎖。總的來說，腫瘤微環境（t）、腫瘤免疫原性、抗原呈遞以及腫瘤信號轉導通路都在對免疫檢查點阻斷的反應和抵抗中發揮重要作用。

t內的異常與被抑制的抗癌免疫密切相關，這對免疫療法的有效性產生了深遠的影響。因此，聯合治療，例如免疫細胞類型的t的特定免疫組分，治療重編程可以克服關卡封鎖t誘導的阻力，從而增強或重振抗癌免疫力。ici與化療、靶向藥物和ct4抗體等治療方式相結合已經成功開發，并且正在進行進一步研究以評估其他組合方法，包括放射和免疫調節劑。

在tf介導的免疫抑制已在各種臨床前和臨床研究中得到廣泛研究，這些研究共同強調了癌癥患者聯合免疫檢查點阻斷和vegf抑制的基礎機制。

在這篇綜合綜述中，我們重點關注支持vegf介導的免疫抑制的機制，以及如何通過聯合vegf和dl1阻斷劑在癌癥患者中消除這些機制以增強抗腫瘤免疫力。鑒于dl1抑制劑和抗血管生成藥物的組合目前已獲批或即將獲批用于治療各種惡性腫瘤，這些機制概念和臨床方法非常相關且及時。我們還強調了與vegf和dl1通路雙重靶向相關的機遇和挑戰。

血管生成和免疫逃逸是相互依賴的過程，通常同時發生，被認為是癌癥的標志

vegf配體包括vegfa、vegfb、vegfc、vegfd和lgf，它們與各種vegfr的組合相互作用。通過vegfr1r2的典型vegf信號傳導（r2是主要的信號傳導受體）調節幾種激酶的活性，并最終在血管生成和血管生成過程中指導細胞增殖、遷移、存活和血管通透性。

多種抑制劑阻斷vegfa誘導的信號傳導。貝伐單抗和雷珠單抗結合vegfa。可溶性嵌合受體阿柏西普結合vegfa、lgf和vegfb。vegfr2特異性單克隆抗體rafr信號傳導。

活化的t細胞表達d1，d1與其特定的配體（dl1或dl2）結合以抑制活化。通過使用抗d1或抗dl1抗體阻斷d1軸可防止這種抑制性相互作用，并通過增強t細胞的活化和增殖，增強其效應功能，從而釋放抗腫瘤t淋巴細胞的活性。

chen和llan將癌癥免疫表征為一個七步、自我傳播、循環、多步驟的過程，稱為癌癥免疫循環cic。為了產生有效的抗腫瘤免疫，需要一系列t細胞介導的能夠殺死腫瘤細胞的逐步事件。cic的七個步驟可以分為3個不同的階段1免疫效應細胞的募集和激活（步驟13）；2t細胞運輸和浸潤到腫瘤中（步驟4和5）；3識別和殺死癌細胞（步驟6和7）。在cic的步驟1到3中，從腫瘤細胞釋放的腫瘤抗原（包括新抗原）被樹突狀細胞dc吸收和處理，然后呈遞給t細胞，導致t細胞的啟動和激活。在第4步中，激活的效應t細胞進入循環，被運送到腫瘤，然后滲入腫瘤床（第5步），在那里它們附著并破壞癌細胞（第6步和第7步）。惡性細胞的殺死導致腫瘤衍生抗原的額外釋放和cic的重新啟動。腫瘤能夠通過阻礙cic中的一個或多個步驟來逃避免疫監視，從而使腫瘤免受免疫破壞。

在惡性環境中，增殖的腫瘤傾向于通過將促血管生成和抗血管生成介質的平衡轉向促血管生成結果（稱為“血管生成開關”）來激活血管生成。在所有已知的調節血管生成的分子中，vegf及其受體vegfrs受到了最多的關注，因為vegf在調節生理和病理性血管生成中的關鍵作用。n女egf與vegfr2的結合是血液內皮細胞中觸發血管生成的主要信號事件。vegf與vegfr結合會啟動各種細胞內信號通路，這些信號通路可調節血管通透性和內皮細胞存活、遷移和增殖等過程。vegfr1所起的作用尚不清楚。vegfr1結合vegfa的親和力比vegfr2高（約10倍），但激酶活性較弱；據推測，vegfr1可能起到將vegfa與vegfr2隔離的作用。

抗血管生成藥物可根據三種作用機制進行分類結合和耗盡vegf配體的單克隆抗體、結合vegfr的單克隆抗體和阻斷vegfr細胞內結構域的酪氨酸激酶抑制劑tki。除了血管調節外，新出現和不斷發展的數據表明vegf是tf能夠驅動一系列免疫抑制機制，影響產生有效抗癌免疫反應的能力。

一項來自隨機ib期隊列的基因組相關研究在不可切除的h中評估了atezolizuab單獨或與貝伐單抗聯合使用。該研究評估了根據基因特征定義的免疫生物標志物亞群（相對于中位數表征為高與低）。與單獨使用atezolizufr2基因kdr、髓系、treg和髓系細胞上表達的觸發受體1tre1

ci已經徹底改變了nsclc的治療，大多數新診斷的晚期nsclc患者適合使用d1或dl1抗體進行治療，無論是作為單一療法還是聯合療法。谷

if的免疫調節作用的臨床益處。總共1，202名患者被隨機分配到三組之一接受阿特珠單抗加卡鉑紫杉醇，阿特珠單抗貝伐珠單抗卡鉑紫杉醇，貝伐單抗加卡鉑紫杉醇。

與接受bc治療的患者相比，接受abc治療的患者的fs和os得到改善，orr（次要終點）也有所增加（分別為64與48）。無論dl1表達水平、基線肝轉移的存在和egfralk基因改變。

相對于bc，abc治療顯著改善了egfr突變或肝轉移患者的fs和os，但在這些重要的臨床亞組中，ac方案與bc相比并未顯示出改善的fs或生存率。

這些數據表明，除了atezolizufr突變或肝轉移的nsclc患者中釋放臨床有效的抗癌免疫。

dl1和vegf通路的聯合阻斷代表了癌癥治療的重大治療進展。vegf的免疫調節作用現在已被臨床前和轉化研究以及隨機臨床試驗的數據充分描述，為繼續研究整個癌癥譜的抗vegf和免疫檢查點療法了令人信服的理由。正在進行的試驗將繼續辨別支持這種治療方法的免疫機制，并將進一步描述這種方法治療癌癥的臨床益處。

目的盡管egfr酪氨酸激酶抑制劑tkis在egfr突變的非小細胞肺癌nsclc中的作用已經確立，但不可避免地會產生耐藥性，治療方案很少，尤其是在egfrt790陰性耐藥的nsclc中。

實驗設計我們對59例第一代和第二代egfrtki耐藥的轉移性非小細胞肺癌患者進行了全外顯子組和轉錄組分析，以表征和比較t790陽性t790和陰性t790疾病中介導耐藥性的分子改變。8柒七

結果轉錄分析顯示，在t790腫瘤中，腺癌家族基因的表達普遍缺失，多重免疫組化的正交分析證實了這一點。t790腫瘤具有豐富的基因組特征，如t53突變、3q染色體擴增、全基因組倍增和非老化突變特征。幾乎一半的耐藥腫瘤被進一步歸類為免疫性腫瘤，臨床結果取決于免疫細胞浸潤狀態和t790狀態。最后，使用貝葉斯統計方法，我們探索了如何使用綜合的基因組和轉錄圖譜來預測t790和t790疾病。

在非小細胞肺癌nsclc中，激活egfr基因的驅動突變代表了最常見的可操作的治療改變。egfr酪氨酸激酶抑制劑tkis是晚期或轉移性egfr突變非小細胞肺癌一線治療的標準藥物。先期治療模式包括第一代1g；erlotib，fitib、第二代2g；afatib，daitib或第三代3g；osifrtki，單獨或與其他療法聯合使用。然而，盡管應答率高達80，但在中位數10至17個月1至4個月后不可避免地會出現耐藥性。

最近的試驗表明，與1gfrtki相比，預先聯合鉑雙聯化療和egfrtki、聯合抗血管生成劑和egfrtki以及單獨使用daitib或osirtib可改善療效。一項觀察性研究還表明，在osirtib之后使用afatib的序貫治療策略可能會改善相當大比例的患者的結果。重要的是，一線osirtib在許多國家仍然沒有得到報銷，而且osifr突變的非小細胞肺癌的治療選擇和排序越來越復雜，關于最佳一線治療的爭論還在繼續。最終，結合臨床和分子特征改進患者選擇將是優化治療策略的關鍵。

對1g和2gfrtki耐藥的最常見機制是egfrt790“看門”突變，它出現在50到60的患者中。osirtib對t790frtki治療的患者的耐藥機制被認為是多樣化的，包括旁路信號通路的激活，如t或her2擴增，罕見的通過小細胞轉化或上皮間充質轉化的表型改變，以及其他致癌驅動因素的改變，如

af，kras和ret，或egfrc797s突變。總體而言，t790frtki耐藥仍然是一個有重大醫療需求的患者群體。目前的治療選擇主要局限于細胞毒性化療，免疫檢查點抑制劑的反應率較低。盡管上述先前的研究已經確定了與抗藥性有關的假定的基因組改變，但這些方法在很大程度上局限于利用靶向面板進行基因組圖譜分析，或者在沒有伴隨基因組分析的情況下進行轉錄圖譜分析。重要的是，在抗性發生時，缺乏無偏移和完整的分子圖譜研究，用于聯合描述支撐抗性狀態的基因組和轉錄特征。

在這里，通過對59例1g2ki耐藥的egfr突變的nsclc患者的全外顯子組和轉錄組的分析，我們首次提出了egfrtki耐藥的基因組和轉錄綜合描述。我們首先分析了特定的基因改變與耐藥性發生反復相關的程度，重新評估了先前報道的許多egfrt790突變以外的遺傳耐藥性機制的統計證據。通過對t79063和t79037隊列的進一步對比，我們描繪了這兩種不同抗性狀態背后的基因組和轉錄改變。值得注意的是，這在t790frtki耐藥的免疫格局，顯示許多t790frtki耐藥腫瘤中，免疫微環境具有靶向和調節作用。

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