757.全是套路

癌癥轉移是指癌癥從原發腫瘤的發源地擴散到身體中較遠的地方的過程。肝臟是許多惡性腫瘤的常見轉移部位，肝轉移疾病的發病率是原發性肝癌的20倍。微環境，包括血管壁龕，被腫瘤利用，并被轉移的腫瘤微環境同化。

血管生成被認為是腫瘤生長和發展的重要組成部分。這個關鍵點被稱為“血管生成開關。然而，研究表明，各種腫瘤可以通過非血管生成過程生長和轉移，這表明癌細胞可以遷移并利用宿主器官原有的血管來支持腫瘤的生長、存活和轉移。我們和其他人已經發現了兩種不同的肝轉移組織病理學生長模式(HGP)的重要預后和治療意義：促結締組織增生性，它通過血管生成而血管化，并且對含有化療方案的抗血管生成藥物()有反應；以及替換型，它通過血管選擇性獲得血液供應，并且對BEV不敏感。這表明血管共選可能是抗血管生成治療初始和獲得性耐藥的一種機制。需要對大量患者進行研究，以進一步驗證HGP在耐藥性中的作用，因為這將對這些患者的治療產生重大影響。

血管選擇性常見于高度血管化的組織，如腦、肺和肝。重要的是，肝臟是最容易發生選擇性轉移的器官，這種現象被稱為器官嗜性。因此，我們首先討論了肝臟微結構的獨特特征，它是癌細胞生長的肥沃土壤，然后提出了一個目前用于研究血管共選的理論模型，然后描述了支持共選的不同微環境成分。

1.肝臟微結構的獨特特征

肝臟負責新陳代謝、清除、生物合成和宿主防御。肝臟獨特而多樣的結構和細胞組成使它能夠承擔這些專門的功能。肝臟的基本組織單位是小葉，小葉是一個長2毫米、直徑1毫米的六面棱柱組織。棱鏡的每個角落都有由膽管和兩條傳入血管(肝動脈和門靜脈)組成的門靜脈三聯體。在棱鏡的中央，一個傳出的引流系統，即肝“中央”靜脈，收集肝臟的血液，通過下腔靜脈到達體循。血液以向心的方向從傳入和傳出血管通過肝竇流向肝靜脈。與身體其他部位的毛細血管不同，肝竇內有開窗內皮細胞(EC)，內皮細胞沒有臨時基底膜(BM)，與下面的肝細胞分離，使血漿有空間與肝細胞(Disse間隙)和肝星狀細胞(肝臟的周細胞)相互作用。BM的這一獨特功能允許分子注入位于肝細胞和肝竇之間的Disse空間。

2.血管共選擇的理論模型

對于肝轉移的發生，通常描述為轉移級聯，從轉移前生態位的形成，微血管侵入，血管外形成，然后是腫瘤細胞的血管化和生長開始。目前的理論認為，成功的轉移會增殖、招募內皮細胞，并激活血管生成途徑以生長新的血管。我們現在知道，這不是獲得血管系統的唯一途徑，還有其他選擇。一個主要的途徑是血管共選，通過檢查這些過程的組織病理表型，我們觀察到微環境非常不同(圖1)。在這篇綜述中，我們將重點介紹CRCLM中已經記載的兩種主要的血管化類型：血管生成和共選擇。

2.血管共選擇的理論模型

我們的理論是，血管共選擇在4個不同的階段，這4個階段是流動的，可以同時進行。

—第一個階段，運動性，要求癌細胞能夠移動，以便靠近肝細胞，從而占據肝細胞占據的空間，為血供選擇血竇。與我們的同事一起，我們已經證明，如果我們降低癌細胞的運動性，那么使用血管生成的病變的比例就會增加，導致這種現象的確切機制還沒有被闡明，但是有新的證據顯示，我們在第一節回顧了這一點。

—第二階段，移位，即癌細胞移位肝細胞并占據它們的空間，以便進入正弦血管。這種移位是如何發生的還不清楚，可能包括物理移位，創造促進肝細胞凋亡、壞死或自噬的環境。此外，肝細胞可能被癌細胞分泌的因子(即細胞外小泡)轉化，這些因子可能會改變它們的分子行為。我們有證據表明，至少有一部分肝細胞通過上述一種或幾種方法移位并結合到腫瘤的前緣。我們目前的工]顯示，共選癌細胞不僅與肝細胞密切接觸，而且相互纏繞。圖3中的顯微照片顯示了一個肝細胞特異性抗原(HSA)染色的血管增生性CRCLM病變，顯示病變邊緣的肝細胞與癌細胞混雜在一起，實際上在病變的中心發現了一些。除了它們被取代的事實外，有趣的是，盡管這些細胞對HSA進行了決定性的染色，但它們并不一定具有正常肝細胞的所有特征，當然它們的極性已經被擾亂，這表明它們可能正在被改變轉化為其他類型的細胞。在促結締組織增生環癌側的血管生成(DHGP)病變中沒有HSA染色，我們只在增生性(RHGP)病變中見過這種情況。至于凋亡和或自噬在這種移位中起作用的可能性，到目前為止還沒有提供支持或反對的證據。

—第三階段，癌細胞與血管系統的相互作用和調節，一旦癌細胞占據了肝細胞的位置，它們就可以進入肝血管系統，大部分是肝竇，但也可能包括三聯體的動脈和門靜脈。在第三階段，癌細胞相互作用并調節這種血管系統，一種情況是促進血管生成，另一種情況是抑制血管生成和促進血管選擇。需要操控的血管成分包括細胞外基質、黏附通路、內皮血管生成和血管生成素紐帶通路以及星狀細胞。這在第3節中有進一步的描述。

—第四階段，血管共選微環境免疫成分的募集，我們觀察到第四節所描述的血管共選微環境特有的免疫成分的募集。需要強調的是，肝轉移瘤的血管性質是一個“流體”過程，這些腫瘤可以從血管生成過渡到共選，反之亦然。我們認為微環境成分(在此描述)的相互作用是不同階段中，這一過程的關鍵驅動及促使因素。

Ø建立增生性CRCLM病變模型。顯示血管生成和結直腸癌肝轉移病變發展的示意圖。在選擇性病變中，由于Arp23的過度表達，癌細胞表現出比血管生成細胞更高的運動性。因此，癌細胞侵入肝板并取代肝細胞，而不破壞腫瘤肝臟交界處的肝臟血管構筑，這有利于介入先前存在的正弦血管的選擇性。伴隨血管增選腫瘤發展的微環境變化示意圖。

3.癌細胞在血管選擇中的作用

1）腫瘤細胞運動性

由于血管共選需要癌細胞滲透到正常肝實質，誘導癌細胞運動是建立血管共選的第一階段，這使得癌細胞能夠侵入其鄰近組織，并對已有的血管進行共選。

不同的分子，如Arp23，CXCR4，CXCL12，Oleg2Wnt7a和THBS1參與支持癌細胞的移動和浸潤，以支持血管選擇性。

2）腫瘤細胞粘附性

在血管選擇中，腫瘤向血管擴散伴隨著癌細胞與血管基底膜或預先存在的血管內皮細胞的粘附。整合素分子包括α3整合素、α6整合素和β1整合素，促進癌細胞與血管的粘附。抑制上述整合素可能是破壞抗血管生成治療耐藥性的一種易操作的策略。L1CAM是一種細胞表面糖蛋白，在轉移性腫瘤中高度表達。其他研究也證實了L1CAM參與了癌細胞與轉移性腫瘤原有血管的粘附。也有報道稱，L1CAM阻止腫瘤血管的成熟，其抑制結果是誘導血管正常化，這一過程被認為可以改善腫瘤對細胞毒藥物的反應。因此，針對L1CAM信號的藥理學策略可能會潛在地消除血管選擇性。

3）增殖性癌細胞的上皮間質轉化(EMT)

上皮向間充質轉化(EMT)是上皮細胞獲得間充質表型的過程，在胚胎發生、傷口愈合、纖維化和癌變中起著關鍵作用。以往的研究有力地表明了EMT過程與腫瘤血管選擇之間的相關性。因此，需要進一步的研究來揭示EMT在腫瘤血管選擇中作用的潛在分子機制。

4）癌細胞中的代謝重編程

癌細胞已經被很好地證明是代謝活躍的，他們依靠血管生成來保證持續的氧氣和營養供應。代謝信號通路與血管生成信號事件密切相關。觀察到癌細胞比正常細胞有更高的糖酵解，這導致了氧化磷酸化(OXPHOS)在癌癥中普遍下調的假設。因此，可以想象血管生成開關與代謝開關是齊頭并進的。

4.癌細胞產生的胞外小泡(EVS)

由于血管共選需要癌細胞和細胞外環境之間的相互作用，癌癥來源的細胞外小泡(EVS)可以在特定的利基環境中促進腫瘤共選微環境。癌細胞來源的EVS在血管生成和血管增選中發揮著主協調器的作用，它們在血管共選發展的第三和第四階段中起著至關重要的作用。因此，考慮到所有的觀察結果，癌細胞利用各種機制來發展血管選擇性(圖4)。

5.細胞外基質(ECM)成分

腫瘤微環境包括除癌細胞外的許多不同類型的細胞。細胞外基質(ECM)是腫瘤微環境的重要組成部分。ECM形成了一個復雜的網絡，主要包含水、蛋白質和蛋白多糖。它的作用是為細胞提供物理支架和結構支撐。通過與細胞表面受體和基質成分相互作用，細胞外基質為細胞粘附、增殖、生長提供表面，并充當信號分子的儲存庫。事實上，它能夠結合和分泌生長因子和細胞因子，推動血管生成所涉及的形態發生、新陳代謝和細胞功能。因此，ECM網絡包括一個復雜的微環境，該微環境本質上是高度動態的，并且可以進行持續的重塑。

6.肝轉移瘤的血管化

“我們如何識別腫瘤血管共選擇與血管生成驅動的腫瘤？”一些研究表明，非血管生成腫瘤具有獨特的形態。

1）肝血管系統與分子生物學肝臟是一個高度血管化的器官，富含氧氣和營養。到達肝臟的轉移性癌細胞最初可以通過氧氣和營養物質的擴散存活，最終它們必須血管化以增大體積。獲得能夠提供氧氣和營養的血液供應對所有類型癌癥的進展至關重要。肝血管構筑非常獨特，以正弦血管網絡為特征。癌細胞必須占據肝細胞占據的空間，才能利用肝竇供血。所有增生性腫瘤的一個有趣特征是它們保留了原有的組織結構，而血管生成腫瘤通常會破壞浸潤器官原有的正常成分。因此，癌細胞和肝竇內皮細胞(LSEC)之間形成了一種“伙伴關系”。

2）血運是一個動態系統關于血管生成的機制已經做了大量的工作，包括內皮細胞的生長、刺激血管基底膜的降解以及與血管相關的周細胞的丟失，最近有大量的論文開始研究共同選擇的機制。聯合選擇已經被研究，并與更糟糕的腫瘤進展相關，而且在肺、膠質母細胞瘤、肝細胞癌、黑色素瘤腦轉移的臨床模型中，作為抗血管生成治療(抗血管內皮生長因子(VEGF))初始和獲得性耐藥的機制，在臨床上，在膠質母細胞瘤患者中也得到了我們在CRCLM患者中的支持。

7.免疫細胞在血管共選中的作用

值得注意的是，IL8CXCR1通路已被證明是膠質母細胞瘤中非血管生成血管擬態的啟動子。在CRCLM病變中，Hand等人。觀察到IL10、IL6和VEGF水平較高，而與健康肝臟相比，鄰近肝臟中IL10水平也升高。這些細胞因子在血管生成腫瘤和增生性腫瘤中是否存在差異表達尚未進行研究。越來越多的證據表明，腫瘤浸潤性免疫細胞影響血管生成。一些研究表明，血管生成開關是由免疫細胞的促血管生成極化引起的免疫開關。因此，理解“免疫環境”，重點定義適應性或先天免疫反應，可能有助于定義血管生成腫瘤與增選腫瘤，正如我們的理論模型所描述的那樣，在第四階段的血管增選中起著關鍵作用。

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