735.朝聞道,夕死可矣

難得硬核一把，預測肝轉移瘤生長模式（1/2）

明天1011點

結直腸癌肝轉移(CRCLM)的組織學生長模式(HGP)是現代腫瘤學中最新研究和令人興奮的預后因素之一。通過反映腫瘤宿主之間的相互作用，即血管生成、凋亡和免疫反應，它們提供了一個容易獲得、廉價和可重現的預后信息。然而，這一特點恰恰是他們的主要缺點，因為這種高度相關的知識只有在手術標本進行病理檢查后才能獲得。能否準確預測HGP將為CRCLM患者的多學科治療提供有價值的臨床相關信息。

在這篇文章中，我們將回顧主要的HGP及其作為預后生物標志物的作用。然后，在做出任何多學科治療決定之前，我們將離題討論預測主要HGP的潛在臨床意義。然后，我們將回顧目前可用的預測HGP的模式，重點放在四種可能的途徑上。首先，我們將探討原發腫瘤的特征。其次，將回顧現代成像的作用。第三，對于先前因CRCLM行肝切除術后復發的患者，我們將詳述最初的HGP如何有助于預測新發肝轉移中的HGP。最后，我們將對腫瘤活檢、液體活檢和分子分析在預測HGP方面的現狀進行綜述。

盡管從臨床和研究的角度來看，HGP無疑是一個令人興奮的課題，但仍有許多有待探索的地方。兩種特殊的進展途徑包括HGP在非結直腸癌肝轉移中的預后價值和HGP在肝外轉移中的預后價值。

最后，由于HGP反映了重要的腫瘤宿主相互作用，它們本身不應被視為生物標記物，而應被視為一種組織表型。在一個使用分子靶點對癌癥進行分子分類的快速進步的時代，我們將簡要回顧每個特定HGP背后可能存在的生物學驅動因素。最終，這可能為開發旨在調節腫瘤宿主相互作用的新療法提供可能性，從而有利地影響與癌癥相關死亡的主要病因的預后。

結直腸癌(CRC)是一種高度偶發的腫瘤，2018年歐洲新增病例50萬例，是第二大常見癌癥。在死亡率方面，結直腸癌占所有癌癥相關死亡的9.2，排在癌癥相關死亡的第二位。盡管努力推廣健康的生活方式和預防結直腸癌運動，結直腸癌的發病率仍在增加，特別是在年輕患者中，這可能與“西方生活方式”有關。預計到2030年，結直腸癌將增加高達60，新增病例超過200萬例，死亡100萬例。

盡管進行了結直腸癌篩查和早期發現，但大多數患者仍發生遠處轉移，播散性疾病是這些患者的主要死亡原因。大多數大腸癌轉移位于肝臟，高達25的患者出現同步疾病，高達70的患者發展為異時性肝轉移。

對于局限性肝病患者，手術是唯一的治療選擇，5年和10年的效果非常好，總體存活率分別為40和25。在經過嚴格挑選的結直腸癌肝轉移(CRCLM)患者隊列中，手術切除CRCLM后10年的生存率高達97。盡管如此，并不是所有的病人都適合做手術。

隨著更好、更有效的全身化療的發展，靶向治療藥物的發展，以及外科技術的改進，導致了更多的患者得以治愈。

然而，選擇正確的患者的重要性應該更加積極地追求。并不是所有的患者都能從手術干預中獲得長期生存的好處，因為CRCLM的肝臟復發在手術后的頭兩年非常常見。此外，肝臟手術與圍手術期發病率和死亡率有一定的風險，也可能影響生活質量。當有侵入性更小、病理性更低的替代肝切除術時，這一點尤其重要，例如熱消融可能與肝切除術的生存結果相競爭。

因此，對CRCLM進行個性化治療的需要是最重要的，第四階段的CRC管理應始終由一個多學科團隊根據不同醫學領域的知識進行。手術切除的決定不僅應基于技術上的可切除性，還應考慮患者的特定生物學特征。這就要求需要準確的預測生物標記物，以幫助進行多學科決策。

長期以來，對疾病范圍和侵襲性的評估一直顯示出預后價值，并且在治療決策中仍然具有很高的相關性。腫瘤血清標記物，即癌胚抗原(CEA)升高與較差的預后有關。最大肝轉移的大小，結節的數量，肝外疾病的證據，即肺和/或腹膜，原發性大腸癌和CRCLM和同步疾病之間的時間，原發腫瘤的位置(右半結腸和左半結腸)也被認為是預后的特征。隨著對RAS突變的研究越來越頻繁，具有KRAS突變的患者在CRCLM切除術后的總體存活率更低。

然而，每個因素的孤立值都是有限的，已經設計了不同的系統來提供風險評估。事實上，預后評分雖然有用，但在患者個體化決策中的作用有限。

盡管所有的興趣和預后相關，但上述因素僅反映了腫瘤生物學和侵襲性，可能并不真正代表腫瘤與宿主之間的相互作用，這是建立腫瘤與非腫瘤環境之間的串擾所必需的，而非腫瘤環境是個體化藥物的標志。

最近幾年，在醫學文獻中出現了一個非常有趣的預后因素CRCLM的組織生長模式(HGP)。這一簡單且可重現的特性是通過對蘇木精伊紅染色的玻片進行常規病理檢查而建立的，不需要進一步的測試。需要適當的肉眼檢查和取樣，有時對小于3cm的結節進行完整的病灶取樣。

檢查后，病理學家應根據最近達成的共識，將HGP分類為促結締組織增生型當腫瘤和非腫瘤實質之間有一條富含淋巴細胞和血管的厚間質帶；推進型腫瘤細胞生長并壓縮附近的肝細胞板；以及替換型腫瘤成分以一種不太明確的方式生長，滲透到非腫瘤性肝細胞

HGP在最近幾年受到了關注，因為它們不僅僅是一種不同的組織表型。事實上，幾項研究已經證明，HGP對總存活率有預測意義。推進型HGP與較差的總體存活率相關，這一特征也在替代生長型中描述，而促結締組織增生型HGP是總體存活率較好的預測因子。

肝切除術是CRCLM患者的金標準治療方法，也是選擇其他原發部位肝轉移患者接受的治療方式。雖然大多數患者由于腫瘤負擔而出現最初無法切除的疾病，但許多患者可以通過術前化療成功降級，從而使肝切除術可行，發病率低。

多年來，已經出現了幾種切除CRCLM的技術方法，從兩階段根治性切除到保留實質的一期手術，有或沒有熱消融，但后者被推薦用于較小的包膜下病變。在較大和中心的病變中，結節的數量、受累的解剖節段和術后殘留的肝臟體積將是決定一期切除還是二期切除的主要驅動因素。患者的整體狀況也是極其重要的，因為高齡和并發癥的存在可能會損害手術方法。

最近，肝移植也被納入了治療庫。在現實中，外科科學主要分為兩個關于CRCLM的策略。一方面，支持加速肝肥大的根治性兩階段技術的支持者，如聯合肝分割加門靜脈結扎分期肝切除術(ALPPS)。這一策略認為，血管膽管蒂附近的轉移瘤應該接受完全的R0切除，不可避免地要犧牲大量的肝實質，這通常需要門靜脈和肝靜脈血流調節技術。雖然這種方法在概念上很吸引人，但它也充滿了幾個問題，即發病率和死亡率的增加，以及在肝內復發的情況下挽救再肝切除術的比率降低。另一方面，其他人則支持一期根治性、保留實質的切除，即使是以切緣陽性切除為代價。這一策略保留了更多的肝實質，允許一期手術，發病率較低，并提高了肝轉移瘤復發時再次切除肝的機會。事實上，多項研究表明，切除伴有血管膽管結構腫瘤脫落的CRCLM與R0根治性切除具有相同的生存結果，挑戰了長期以來的外科教條，即CRCLM應該切除邊緣清晰，理想情況下超過1毫米。

然而，盡管這兩種策略在概念上是不同的，但沒有一種策略表現出明顯的優越性，總體生存結果相當。這可能表明，決定預后的不是手術技術，而是腫瘤的生物學行為，以及與宿主的相互作用。

一些特殊的生物學特征，如RAS和

AF突變，或原發腫瘤的中腸與后腸起源，已顯示出與預后密切相關。雖然這些特征對靶向治療的選擇有明確的治療意義，但直到最近還沒有確定突變狀態與特定外科技術的關系。然而，最近的一項研究表明，在攜帶KRAS突變的患者中，非解剖性切除與較差的預后相關。此外，與KRAS野生型狀態相比，KRAS突變的存在與R1切除后局部復發的風險更高。

這挑戰了這樣一種觀點，即肝轉移只不過是一群平淡無奇的細胞，除了由其生長引起的細胞外，與周圍實質幾乎沒有或根本沒有相互作用。生長因子的血管生成、血管選擇、旁分泌和自分泌等生物學過程，以及與免疫細胞的相互作用，都發生在腫瘤宿主界面。這些事件解釋了不同的HGP，并且很可能對外科治療有不同的意義。

與此相一致，最近的另一項研究顯示，伴有促結締組織增生型的CRCLM的R0切除率增加。這表明，肝轉移瘤周圍富含炎性細胞的無纖維間質的存在可能對切緣陽性切除有保護作用。然而，如果不存在這種間質，就像置換和推擠HGP時的情況一樣，患者可能面臨邊緣切除的風險，增加肝臟復發的風險。我們推測，在這種情況下，切除應該擴大切緣。然而，這一點還有待證明。在任何情況下，準確的術前生長模式預測可以使手術計劃更加個性化。

HGP的另一個相當有趣的臨床意義是促結締組織增生型HGP與無復發存活率和復發模式之間的關系。在Nierop等人的一項讓人深省的研究中。在690名CRCLM患者中，作者描述了促結締組織增生型HGP患者有更多的肝臟局限性復發，而非促結締組織增生型HGP患者表現出更多的多部位復發。在后一種HGP中，再次切除的機會也較低。同樣，術前對HGP的預測可以幫助了解個體患者復發的風險。例如，對于患有非促結締組織增生型HGP的患者，如果合適的話，它可以避免潛在的病理性切除，轉而采用侵入性較小的技術，如熱消融，從而有更早和更具侵襲性的復發風險。局部消融還有一個額外的好處，那就是不會延遲腫瘤治療的恢復，這是積極手術切除后的不良事件，會影響預后。此外，非促結締組織增生型HGP患者也可能受益于更積極的圍手術期化療方案。

盡管有關于人類基因組計劃的所有數據，但優化的一個挑戰是化療樣本數量的減少。大多數大腸癌肝轉移患者都接受了術前治療，這種情況下的肝轉移可能會表現出與術前未接受治療的CRCLM不同的輪廓，在治療過程中，CRCLM的組織形態學表型可能會發生變化。盡管如此，在原創文章中獲得的數據是扎實和有趣的。大多數對HGP的綜述和薈萃分析結合了不同的樣本處理，難以協調。前瞻性和對照研究應該是這一領域的主要資產，在治療過程中求助于成像方式，評估修改情況，以及根據治療情況對HGP進行分層。

HGP也可能對CRCLM的肝移植產生影響。這種手術方式在選定的病例中獲得了興趣，當部分肝切除術不可行時，它可能是一種有效的選擇。必須滿足一些標準才能考慮患者接受這種治療，即原發腫瘤已被切除，患者對全身化療有反應，以及存在僅限肝臟的疾病。HGP在此可能起到預測預后的作用，可以選擇更容易發生肝臟疾病的患者，尤其是促結締組織增生型HGP患者。

然而，據我們所知，還沒有關于CRCLM肝移植的研究報告HGP。因此，作者建議在CRCLM上發表肝移植結果的研究報告外植體標本的HGP及其對結果的影響。此外，由于我們不知道HGP對免疫抑制的影響，因此，如果HGP發生的話，報道HGP在肝臟復發中的作用將是一件很有趣的事情。

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