598.顛覆

痤瘡治療（24）

維A酸類藥物可增強任何痤瘡局部治療方案的療效，并在口服治療停藥后維持皮損的清除效果。維A酸類藥物是粉刺性痤瘡的理想選擇，與其他藥物聯合則可用于各種痤瘡類型。有3種外用維A酸類藥物和其它藥物的復方制劑可供選擇：0.1阿達帕林2.5過氧化苯甲酰，被批準用于≥9歲的患者，以及兩種1.2克林霉素磷酸酯維甲酸凝膠復方制劑，被批準用于≥12歲的患者。

維A酸類可因下列副作用而使用受限，包括干燥、脫屑、紅斑和刺激，可通過降低使用頻率而緩解。任何單個較高濃度的維A酸類藥物均可能更有效，但副作用亦較大。維A酸的某些制劑（主要為一般性產品）不耐光，應在傍晚使用。與過氧化苯甲酰合用時，維A酸也可能被氧化和滅活，因此建議兩種藥物在不同時段應用，而維A酸微球制劑、阿達帕林及他扎羅汀無類似限制。業已發現外用維A酸類藥物與光敏風險增加相關，使用時注意采用防曬措施可減輕曬傷風險。

有數項維A酸類藥物間的直接比較研究，一些認為他扎羅汀療效優于阿達帕林和維A酸，以及阿達帕林優于維A酸，但使用的濃度及成分是不同的。有數據表明阿達帕林的耐受性優于多種濃度的維A酸，但此數據僅基于舊的基質成分。總體而言，現有研究的局限性使我們不能直接比較不同種外用維A酸類藥物間的療效。

維A酸和阿達帕林為孕C類藥物，而他扎羅汀為孕X，因此，應在患者使用維A酸類藥物時，或患者要求懷孕時告知這些妊娠風險。

針對12歲以下痤瘡兒童，被FDA批準可用的治療產品有所增加。2.5過氧化苯甲酰1阿達帕林凝膠的固定組合被批準用于≥9歲的患者，微粉化維A酸凝膠用于≥10歲的患者。所有其他維A酸類藥物均被FDA批準用于≥12歲的患者。當前數據表明，年輕患者應用維A酸類藥物是有效的，且不增加相關刺激或風險。

20壬二酸有輕度粉刺溶解作用和抗炎作用的抗菌劑。壬二酸已被應用于敏感皮膚患者、FitzpatrickIV型或以上的皮膚患者，因其對色素沉著異常有減輕作用。壬二酸是孕B類藥物。

砜劑（5氨苯砜凝膠，每日兩次）可用于尋常痤瘡的治療。臨床試驗示外用氨苯砜有輕度至中度療效，主要表現在炎性皮損的減少。若出現粉刺，可考慮氨苯砜與外用維A酸類聯用。氨苯砜的作用機制不明了，其殺能力的研究亦甚少。一般認為氨苯砜因抗炎而起作用。此藥對女性患者的益處似乎優于男性和青少年。外用氨苯砜可因與過氧苯甲酸合用而氧化，導致皮膚染成橙棕色，可擦洗去除。5氨苯砜凝膠為孕C類藥物，證據表明在年齡低至12歲的患者仍有療效和安全性。應用之前氨苯砜不必檢測葡萄糖6磷酸脫氫酶。

水楊酸是一種非處方粉刺松解劑，0.52濃度可用于治療尋常痤瘡。駐留型和淋洗型制劑均有良好耐受性。證明水楊酸治療痤瘡效果的臨床試驗不多。

硫和間苯二酚已用于治療痤瘡多年，但缺乏同行評議的文獻支持。氯化鋁具有抗菌活性，故亦有治療痤瘡的觀察，在兩項同行評議的研究中，一項有效，另一項無效。單獨外用鋅劑是無效的。一些證據提示磺胺醋酰鈉有效。外用24煙酰胺凝膠為非處方藥，有限的研究比較了此藥與1克林霉素凝膠的療效。

多年來，系統應用抗生素是痤瘡治療的中流砥柱。治療可用于中重度炎癥性痤瘡，且應與外用維A酸類和過氧化苯甲酰聯用。有證據支持下述抗生素的療效：四環素、多西環素、米諾環素、甲氧芐啶磺胺甲噁唑（TMPSMX）、甲氧芐啶、紅霉素、阿奇霉素、阿莫西林和頭孢氨芐。的建議見表Ⅵ，其推薦強度見表Ⅲ。

表Ⅵ.使用建議

四環素類抗生素應作為中重度痤瘡的一線治療選擇，除外其他禁忌（如妊娠、年齡≤8歲或過敏）。四環素類抗生素通過結合細菌核糖體30S亞基而抑制蛋白質合成。此類抗生素還具有顯著抗炎作用，包括抑制趨化作用和金屬蛋白酶活性。舊版指南推薦米諾環素，因其在減少方面優于多西環素。然而，最近針對臨床試驗的chrane系統評價發現，米諾環素治療痤瘡有效，但療效并不優于其他抗生素。很少有研究涉及四環素類抗生素的劑量。米諾環素的緩釋劑型（用量1mgkg）可能最安全。多西環素在1.7范圍顯示了有效性89。亞抗微生物劑量（如20mg每日兩次、40mg每日1次）的多西環素治療中度炎癥性痤瘡的患者仍然有效。

紅霉素和阿奇霉素亦被用于治療痤瘡。大環內酯類抗生素的作用機制是結合細菌核糖體50S亞基。同樣地，這些藥物亦有抗炎癥作用，但其機理不甚清楚。在阿奇霉素治療痤瘡的開放性研究中，采用不同的脈沖劑量給藥，頻率從每周3次到每月4天，通常在23月的時間跨度可見阿奇霉素的治療效果。最近一項隨機對照試驗比較了阿奇霉素（每月3天）和多西環素（每天）的療效，結果顯示多西環素療效更佳。這提示在不能使用傳統抗生素時，大環內酯類抗生素可作為替代方案。

TMPSMX和甲氧芐啶亦被用于治療痤瘡。磺胺甲噁唑是阻斷細菌葉酸合成的制菌劑，葉酸合成是細胞分裂的必要條件。甲氧芐啶是一種葉酸類似物，可抑制二氫葉酸還原酶。兩藥聯用可阻斷細菌核苷酸和氨基酸合成。除病例報告外，有一項雙盲研究證實TMPSMX有效性等同于土霉素。

盡管支持證據有限，但病情需要時青霉素和頭孢菌素可作為痤瘡的替代治療方案。特別地，對于妊娠或對其他類抗生素過敏的患者，這些藥物可作為一類有效的選擇。其通過結合細菌細胞膜的青霉素結合蛋白和抑制細菌細胞壁的合成而起作用。除病例報告外，少有其他文獻支持此藥用于痤瘡治療。然而，有一項頭孢氨芐的小型回顧性分析，結果顯示此藥對多數患者有一定的臨床改善效果。

系統治療的不良反應是醫生和患者常關注的問題。然而，系統性應用抗生素治療痤瘡罕見嚴重不良反應。使用任何抗生素時，都可能發生念珠菌病和藥疹。

每種四環素類藥物的不良反應各有不同。四環素類藥物可有光敏性，多西環素較米諾環素更易致光敏。多西環素與胃腸紊亂相關性更大，且高劑量與更易出現癥狀。米諾環素與耳鳴、眩暈、皮膚黏膜牙齒色素沉著相關。米諾環素色素沉著在高劑量、長時間應用者更為常見。多西環素主要由肝臟代謝，對大多數腎功能損害患者是安全的。但與其它四環素類相比，米諾環素有更嚴重的不良反應報告（8.8例10萬患者年）。與米諾環素相關的罕見嚴重不良反應包括自身免疫性疾病，如伴嗜酸性粒細胞增多和系統癥狀的藥疹（DRESS）、藥物性狼瘡及其他超敏反應。最后，假性腦瘤是與四環素類抗生素有關的罕見表現。

TMPSMX的不良反應包括腸胃不適、光敏和藥疹。應用此藥后已觀察到多種皮膚反應，最嚴重者為StevensJohnson綜合征及中毒性表皮壞死松解癥。這些嚴重皮疹更常見于HIV感染患者，其相對風險度各有不同，但仍為罕見事件，有研究顯示原始相對風險值為172。TMPSMX還可發生造血系統疾病，包括嚴重的血惡液質，如中性粒細胞減少、粒細胞缺乏癥、再生障礙性貧血及血小板減少，雖然這些不良事件罕見，但長期接受治療的患者應定期監測全血細胞計數。亦有報告因有呼吸超敏反應而用此藥后的暴發性壞死型肝炎病例。TMPSMX與甲氨蝶呤（MTX）同時使用可與嚴重毒性相關。

大環內酯類抗生素最常見胃腸道功能紊亂。與阿奇霉素相比，紅霉素更易發生腹瀉、惡心和腹部不適。已報道大環內酯類引起心臟傳導異常，而很少有肝毒性。大環內酯類抗生素可減少環孢素代謝。阿奇霉素與皮膚過敏反應有關。

青霉素和頭孢菌素最常見超敏反應，從輕度藥疹到過敏癥，腸胃功能紊亂亦常見，后者包括惡心、腹瀉和腹脹等不適。

當開具時，細菌耐藥仍是一個大問題。美國疾病控制和預防中心（CDC）已強調了抗生素的管理工作，以促進抗生素的合理應用，使患者在正確的時間接受正確劑量、正確療程和正確種類的抗生素治療。要盡量把抗生素的應用縮短，最好是34個月，可通過聯合維A酸類或維A酸類過氧化苯甲酰而實現。雖然限制的使用是必要的，但本工作組一致認為，確有部分患者的使用其它療法不合適，因此也許需要在使用外用藥物時，進行更長療程的抗生素治療。對這些患者應堅持隨訪和重新評估，以盡可能縮短使用抗生素的周期。強烈不建議單用口服抗生素治療。外用維持方案的重要性再強調也不為過。停用后，局部治療可繼續獲得數月的療效。本工作組一致同意，這樣的維持治療方案對減少耐藥是非常重要的措施。其他限制抗生素使用的嘗試基于不同的推薦劑量，如沖擊劑量和亞抑菌劑量。尚無其它劑量選擇穩定、可靠地優于標準劑量。

最后，現亟待限制的使用，因有報道炎癥性腸病、咽炎、艱難梭菌感染和念珠菌性外陰炎的誘發與之相關。

激素性藥物

復方口服藥物（COCs）含雌激素及孕酮成分，早至1960年，美國FDA即批準COCs用于。COCs通過抑制促性腺激素釋放激素、卵泡刺激素及黃體生成素而阻止排卵及妊娠。針對痤瘡治療的推薦激素類藥物見表Ⅶ，推薦強度見表Ⅲ。WHO推薦的COC適用范圍見表Ⅷ。

表Ⅶ.激素性藥物的推薦

表Ⅷ.WHO推薦的COC適用范圍

自1960年以來COCs不斷發展，從一代孕激素如雌烷類（如炔諾酮、雙醋炔諾醇），到二代孕激素（包括D甲炔諾酮或左旋甲炔諾酮、諾孕酯），這些孕激素統稱為甾烷。第三代孕激素包括雄激素作用較弱的甾烷孕激素，如去氧孕酮（媽福隆）和孕二烯酮。前三代孕激素均衍生自睪酮，故有雄激素作用。第四代孕激素并非衍生自睪酮，這包括抗雄激素孕酮——屈螺酮等。

美國FDA迄今批準了4種用于痤瘡治療的COCs：乙炔雌二醇諾孕酯、乙炔雌二醇醋炔諾酮富馬酸鐵、乙炔雌二醇屈螺酮、乙炔雌二醇屈螺酮左甲基四氫葉酸鹽，其治療痤瘡的原理是抗雄激素作用——在卵巢水平降低雄激素，提高性激素結合球蛋白水平以結合更多的游離睪酮，從而使睪酮不能結合及激活雄激素受體。此外，COCs可減少5α還原酶活性并阻斷雄激素受體。

多項隨機對照試驗評估了COCs對痤瘡的療效。COCs可明顯減少痤瘡粉刺及炎癥性皮損數目，但很難確定何種COC始終優于（若有的話）其它種類。2012年，一項chraneMeta分析評估了藥治療痤瘡的31項試驗，共計12579名女性。其中9項研究做了COC和安慰劑對照，所有COCs均能很好地減少痤瘡。這9項研究涉及的藥物包括：D甲炔諾酮、醋炔諾酮、諾孕酯、屈螺酮、地諾孕素及醋酸氯地孕酮。其中17項研究對比了兩種COCs，但根據配方或劑量分析，未發現彼此有作用差異。僅一項小型研究對比了COC與一種抗生素的作用，痤瘡患者自評改善情況無顯著差異。

最近有研究評估了屈螺酮3mg乙炔雌二醇20μg復方制劑治療軀干部尋常痤瘡的效果，結果顯示相比于安慰劑，該藥物可以明顯減少非炎癥性皮損、炎癥性皮損及各種痤瘡皮損的總數。

必須權衡COCs使用與不使用的風險，當用于時，應與妊娠風險進行權衡；若僅用于痤瘡，則與痤瘡風險進行對比。應謹記的是，所有FDA指定用于痤瘡的COCs，均批準用于有需要的女性痤瘡患者。

我真不是醫二代 598.顛覆